膽汁酸通過直接作用、宿主信號調控及菌群代謝協同實現抑菌效果，具體機理如下：

一、直接破壞細菌結構與功能

1.細胞膜損傷

膽汁酸的兩親性（親水頭部+疏水尾部）可插入細菌細胞膜，破壞磷脂雙分子層完整性，影響細胞內酸堿平衡，導致膜電位消失，導致細胞內容物泄漏和滲透壓失衡。革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）對其更敏感，因其外膜脂多糖易與膽汁酸結合。次級膽汁酸（如DCA、LCA）的疏水性高于初級膽汁酸，抗菌活性更強。體外實驗顯示，200μM DCA可在30min內殺死99%艱難梭菌芽孢。

2.干擾代謝與復制

膽汁酸可螯合細菌生長必需的鐵、鈣等金屬離子，影響腸道細菌分裂、運動、基因表達及趨化功能等；同時干擾DNA復制（膽汁酸進入胞內后，通過線粒體電子傳遞鏈產生活性氧ROS，誘導DNA雙鏈斷裂）和蛋白質折疊（蛋白質錯誤折疊），阻礙細菌增殖。

二、激活宿主防御通路

1.提高腸道屏障功能

FXR受體：膽汁酸（如CDCA）激活腸上皮FXR，促進緊密連接蛋白（occludin、ZO-1）和抗菌肽（Reg3α/γ）表達，增強物理屏障，抑制菌群過度生長。

TGR5受體：膽汁酸激活TGR5，刺激杯狀細胞分泌Muc2黏液，增強黏膜層對致病菌的隔離作用。

2.調節免疫與炎癥

抑制NF-κB通路：FXR通過SHP抑制NF-κB，減少促炎因子（TNF-α、IL-6）釋放。

限制NLRP3炎癥小體：FXR/SHP與NLRP3直接互作，阻止IL-1β/IL-18分泌，避免過度免疫反應對腸道菌群平衡的破壞。

促進抗炎細胞分化：膽汁酸刺激TGR5，促進單核細胞向耐受性樹突狀細胞分化，促進M0巨噬細胞向抗炎M2表型極化。

圖1.膽汁酸介導的腸道屏障功能調節。膽汁酸介導的TGR5和FXR受體在腸上皮細胞中的激活增加了緊密連接蛋白的表達，從而改善上皮屏障的完整性，限制細菌移位和炎癥。

三、菌群代謝協同，增強抑菌活性

1.次級膽汁酸的生成

菌群通過去結合反應（BSH酶）和脫羥基反應將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸，增強抗菌譜。例如：

梭菌屬產生的DCA可直接抑制艱難梭菌營養細胞。

雙歧桿菌代謝GDCA生成DCA，抑制霍亂弧菌VI型系統（T6SS）。

2.代謝產物的抑菌協同

菌群代謝膽汁酸釋放的牛磺酸可被δ-變形菌轉化為硫化氫（H?S），抑制致病菌（如肺炎克雷伯菌）的有氧呼吸，間接增強定植抗性。

四、選擇性塑造菌群結構

優先保留耐膽汁酸、能代謝次級膽汁酸的共生菌，例如，給大鼠補充CA后，厚壁菌門比例從54%升至93%-98%，其中梭菌屬豐度從39%增至70%。抑制敏感致病菌（如大腸桿菌、艱難梭菌），這種選擇性是維持腸道穩態的核心。

五、總結

膽汁酸的抑菌作用是“直接毒性-宿主信號-菌群代謝” 多維度協同的結果：

直接作用：破壞膜結構、螯合金屬離子、抑制代謝酶；

間接調控：激活FXR/TGR5通路，增強屏障功能和免疫防御；

菌群協同：依賴菌群生成高活性次級膽汁酸，通過代謝產物擴大抑菌范圍。

這一機制不僅維持腸道菌群穩態，還為靶向菌群失調的治療（如FXR激動劑、糞菌移植）提供了理論基礎。