膽汁酸影響腸道屏障功能 

研究表明膽汁酸代謝與腸道屏障功能密切相關(guān)。生物屏障是由腸道中正常菌群構(gòu)成，膽汁酸具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)并防止細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的特性，特別是膽汁酸受體FXR調(diào)控腸道菌群組成，誘導(dǎo)腸道保護(hù)基因表達(dá)，抑制細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和黏膜損傷，維持生物屏障穩(wěn)定。

機(jī)械屏障也就是物理屏障，即腸道上皮細(xì)胞和細(xì)胞緊密連接（TJ）和黏液層，膽汁酸通過(guò) FXR刺激緊密連接蛋白Occludin、Claudin-1和ZO-1表達(dá)，維持上皮屏障完整性，保護(hù)腸黏膜的機(jī)械屏障。近來(lái)研究表明，飲食可成為哺乳動(dòng)物上皮腸屏障的關(guān)鍵變阻器，如西方高脂飲食引起微生物菌群失調(diào)，膽汁酸代謝變化（CA和CDCA下降），損害粘液層和上皮完整性，損害腸道血管屏障，導(dǎo)致全身性低度炎癥。免疫屏障是由腸道黏膜免疫系統(tǒng)構(gòu)成，膽汁酸通過(guò)FXR、TGR5等受體參與免疫調(diào)節(jié)。FXR受體在腸道中影響Th17、Treg細(xì)胞分化，TGR5激活抑制NLRP3炎性小體產(chǎn)生，增強(qiáng)腸道免疫屏障作用。

膽汁酸和腸道菌群相互作用-腸道菌群對(duì)膽汁酸代謝的影響

腸道菌群是指定居于人體胃腸道中的微生物群落，主要包括真菌、細(xì)菌、古菌和病毒等。具有C-3/C-7/C-12羥基類固醇脫氫酶（HDSH）活性的細(xì)菌（如擬桿菌屬及大腸桿菌等）通過(guò)HDSH活性催化膽汁酸上特定羥基的氧化和差向異構(gòu)化反應(yīng)，形成多羰基膽汁酸和β-羥基膽汁酸。微生物群耗竭降低FXR／FGF15/19激活和表達(dá)，從而增加肝臟 CYP7A1的表達(dá)水平和從頭膽汁酸合成，相反，完整微生物群的存在使膽汁酸池更有效地激活FXR／FGF15/19通路，抑制CYP7A1關(guān)鍵酶，從而抑制膽汁酸合成。研究表明，腸道中的厚壁菌屬和放線菌屬能夠促進(jìn)膽汁酸合成，而擬桿菌屬和變形桿菌屬則抑制膽汁酸合成。研究發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陽(yáng)性菌（如梭菌屬、腸球菌屬、雙歧桿菌屬和乳桿菌屬）中的膽鹽水解酶（BSH）不僅參與膽汁酸的去結(jié)合反應(yīng)生成游離膽汁酸，還具有胺Ｎ-酰基轉(zhuǎn)移酶活性，將胺與膽汁酸偶聯(lián)，形成細(xì)菌膽汁酸酰胺化合物（BBAA）。同時(shí)膽汁酸合成過(guò)程的７α-羥基化反應(yīng)也有賴于少數(shù)厭氧菌（主要是梭菌屬）。單形擬桿菌（bacteroide suniformis）是生成３-琥珀酰膽酸（3-sucCA）的主要細(xì)菌來(lái)源，后者在代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中發(fā)揮顯著的保護(hù)作用。

腸道微生物群的代謝產(chǎn)物膽汁酸-甲基半胱胺（ＢＡ-ＭＣＹ）作為 FXR強(qiáng)效的拮抗劑，可促進(jìn)膽汁酸生物合成基因的表達(dá)。此外，短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物也可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的功能和組成間接影響膽汁的代謝。

膽汁酸和腸道菌群相互作用-膽汁酸對(duì)腸道菌群的影響 

膽汁酸在調(diào)節(jié)腸道微生物群組成和維持腸道黏膜屏障完整性方面起關(guān)鍵作用，膽汁酸有助于腸道微生物群成熟。在腸道菌群組成方面，膽汁酸可促進(jìn)膽汁酸代謝菌的生長(zhǎng)，抑制膽汁酸敏感菌的增殖。

膽汁酸水平耗竭會(huì)導(dǎo)致微生物菌群失調(diào)以及上皮黏膜屏障破壞，引發(fā)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及移位。膽汁酸通過(guò)激活 FXR誘導(dǎo)一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）和白細(xì)胞介素18分泌，從而抑制腸道菌群過(guò)度增殖。膽汁酸還能破壞細(xì)胞膜的磷脂雙分子層，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，引起細(xì)胞死亡，發(fā)揮抗菌功能。脫氧膽酸鹽能誘導(dǎo)空腸彎曲桿菌侵染抗原表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)上皮細(xì)胞侵襲能力。膽汁酸刺激致病性大腸桿菌鞭毛蛋白基因表達(dá)，誘導(dǎo)黏附蛋白和鐵攝取基因表達(dá)，增強(qiáng)大腸桿菌侵襲。

膽汁酸參與調(diào)節(jié)腸道免疫 

膽汁酸在調(diào)節(jié)腸道免疫中的機(jī)制是多方面的，涉及與腸道微生物的相互作用以及對(duì)宿主免疫細(xì)胞的直接作用。研究證實(shí)，次級(jí)膽汁酸石膽酸LCA兩種衍生物(3-ox-oLC與isoalloLCA)通過(guò)抑制Th17細(xì)胞的分化以及化以及增加調(diào)節(jié)性Ｔ細(xì)胞（Treg）分化來(lái)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。膽汁酸通過(guò)激活 FXR／TGR5受體維持腸道免疫耐受，限制炎癥反應(yīng)。缺乏膽汁酸或者膽汁酸傳感蛋白導(dǎo)致結(jié)腸Treg水平降低，易患炎癥性結(jié)腸炎。

原文：蘇艷,張靖.膽汁酸代謝在消化系疾病中的作用及最新研究進(jìn)展[J].遵義醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2025,48(06):639-645.DOI:10.14169/j.cnki.zunyixuebao.2025.0069.

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